Les observatoires

Le SDM-Génomique, a pour objectif de permettre aux centres, toutes filières confondues, d’avoir un outil de travail adapté aux évolutions de la démarche diagnostique et ainsi faciliter le repérage des patients atteints de maladies rares sans diagnostic, que ce soit pour :

• Optimiser la démarche diagnostique en fonction de la disponibilité des examens; 
• La prescription sur les LBM-FMG AURAGEN et SeqOIA; 
• Ou pour l’inclusion de patients dans des études de recherche permettant l’accès aux nouvelles technologies par exemple.

Le SDM-G est un recueil d’informations génomiques plus détaillé que celui existant dans BaMaRa afin de pouvoir définir plus précisément les examens réalisés ou non chez le patients et ainsi mieux identifier les situations d’errance et d’impasse diagnostic. 

La filière a mis en place un groupe de travail et réalisé la première trame du SDM-G en lien étroit avec la BNDMR, puis celui-ci a été soumis à  l’inter-filières pour relecture et validation. La filière a ensuite participé à son l’évolution visant l’interopérabilité avec les interfaces HYGEN et SPICE, outils de e-prescription des LBM-FMG AURAGEN et SeqOIA. Le SDM-G est disponible depuis juillet 2023. Ce recueil s’accompagne d’un guide de codage, de formations pour les nouveaux utilisateurs pour faciliter la prise en main et viser une homogénéisation et harmonisation du remplissage.

La filière a mis en place un vaste projet de recherche rétrospectif et prospectif divisé en 3 sous-études (Work Package 1, 2 et 3), en collaboration avec les sociétés savantes, visant à identifier les patients candidats à la reprise des investigations. Ce projet vise à  réduire les situations d’impasse diagnostique des patients atteints d’anomalies du développement et apportera des informations pertinentes sur :

• L’apport des nouvelles technologies de génomique et l’avancée des connaissances dans la démarche diagnostique; 
• Les attentes et le vécu des patients vis à vis d’un diagnostic.

Synopsis : 

• WP 1 : Etude rétrospective et prospective sur les situations d’impasse et l’intérêt des nouvelles technologies. L’objectif sera, au sein des centres AnDDI-Rares, de reprendre les dossiers sur 1 semaine tirée au sort de l’année 2012 (avant exome), de repérer les personnes sans diagnostic, d’évaluer leur parcours après cette date, et de leur proposer une réévaluation diagnostique avec accès aux nouvelles technologies. La même démarche initiale sera réalisée sur les dossiers sur la même semaine tirée au sort en 2022 avec accès direct au génome (via PFMG, si indiqué). Cette étude permettra d’analyser les parcours, la demande des familles, et évaluer l’évolution des situations d’errance et d’impasse diagnostique au sein de la filière, avec l’intérêt des nouvelles technologies  (jusqu’à 1000 patients);
• WP 2 : Réévaluation des variations du nombre de copies (CNV) de signification inconnue/incertaine sporadiques (VOUS) de grande taille (de plus de 1 Mb) obtenues depuis le début des analyses en analyse chromosomique par puce à ADN (ACPA) sur le territoire, en partenariat avec le réseau Achro-Puce. L’objectif sera de revoir la classification avec les connaissances actuelles et optimiser le diagnostic, mais aussi pouvoir rechercher une autre cause pour les CNV restant classés en VOUS ou reclassés bénin, par la proposition d’accès aux analyses de génome sur les plateformes PFMG (estimation de l’ordre de 350 patients);
• WP 3 : Sortir de l’errance moléculaire, en partenariat avec l’ANPGM. L’objectif sera de relancer des analyses avec les nouvelles technologies pour des patients présentant un phénotype syndromique clinique typique (ex: Syndrome de Kabuki) mais dont les tests moléculaires effectués sont revenus négatifs (ou 1 seul évènement si récessif), avec une forte suspicion d’anomalie non exonique au sein des gènes d’intérêt (30 patients).

La filière a recensé en 2020 l’ensemble des traitements et leurs modalités de prescription auprès des CRMR et CCMR AnDDI-Rares. Les généticiens prescrivant peu, un total de 42 traitements ont été référencés selon les modalités suivantes: 

• 36% des prescription dans le cadre de l’AMM ; 
• 38% en hors AMM ;
• Et  26% en ATU (Autorisation Temporaire d’Utilisation).

Suite à ce travail, la filière a mis en place un groupe de travail multidisciplinaire (GT) composé de généticiens, pédiatres, pharmaciens, (pédo)psychiatres, neuropédiatres. Parmi les traitements référencés, le GT en a sélectionné deux, la mélatonine et le méthylphénidate. Une fiche traitement pour chacun d’entre eux,  La rédaction de ces fiches a nécessité :

• Une recherche bibliographique complète ;
• Une synthèse des données (indications, posologies, types de prescriptions, références bibliographiques) ;
• La validation du contenu selon la méthodologie de rédaction de recommandation de bonnes pratiques de la HAS :
  • une phase de cotation  (9 à 15 experts)
  • une phase de relecture (30 à 50 experts)
• Une relecture et validation finale des fiches par le GT avant leur envoi à l’ANSM en 2022. 

Ce travail a également fait l’objet d’une thèse de pharmacie. 

Ces deux fiches qui ont ensuite été soumises à l’ANSM comme signalement de médicaments pouvant faire l’objet d’une demande CPC (Cadre de Prescription Compassionnelle), anciennement ATU et RTU (Autorisation et Recommandations Temporaires d’Utilisation). L’ANSM a demandé à la filière de poursuivre ce travail et de rédiger les dossiers CPC correspondants.

La filière AnDDI-Rares se compose majoritairement de généticiens, spécialistes qui prescrivent peu. Afin de répondre à la demande de l’ANSM et rédiger les dossiers CPC pour la mélatonine et le méthylphénidate, la filière s’est naturellement rapprochée de DéfiScience intéressée par le projet et, ayant des prescripteurs spécialisés pour ces molécules. Deux nouveaux GT ont ainsi été mis en place en 2023, un pour chaque traitement, comprenant notamment des généticiens, des pharmaciens, des neuropédiatres.

Il a été acté collégialement par le GT méthylphénidate :

• Pas de besoin de dossier CPC, la grande majorité des besoins étant couverte à ce jour (évolution pour les adultes depuis la création de la fiche traitement) ;
• Remonter à la DGS et l’ANSM le besoin de formation et d’accès aux prescriptions en ville.

Le GT mélatonine, quant à lui, œuvre pour la bonne rédaction du dossier CPC pour les adultes atteint d’un trouble du neurodéveloppement (TND). Un second dossier CPC pour les enfants atteints de TND en sens large est en cours de discussion, et sera dépendant de l’accès restrictif ou non du CPC existant “ Trouble du rythme veille-sommeil associé à des troubles développementaux et des maladies neurogénétiques comme le syndrome de Rett, le syndrome d’Angelman ou la sclérose tubéreuse lorsque les mesures d’hygiène du sommeil ont été insuffisantes, chez l’enfant et l’adolescent âgé de 2 à 18 ans.”

Ce projet nécessite d’un suivi personnalisé par l’ANSM et la DGS.

Le GT de l’Observatoire Traitement de la filière AnDDI-Rares a participé aux réunions et phases de relecture des documents dans le cadre de l’élaboration du SDM-Traitement, en lien avec la BNDMR et l’inter-filières. Celui-ci est disponible depuis le 17 juillet 2023 sur BaMaRa et a pour objectif :

• D’exploiter les données en vie réelle ; 
• De réaliser le suivi des médicaments prescrits hors AMM au sein des filières, et de collecter les données nécessaires dans le cadre des dossiers pour les demandes d’Autorisation d’Accès Compassionnel (AAC) et Cadre de Prescription Compassionnelle (CPC).

A ce jour, le SDM-Traitement est à renseigner uniquement dans le cas de démarches d’AAC (accompagné d’une proposition de protocole d’utilisation thérapeutique et d’un recueil de données basé sur le modèle de la HAS), et de CPC (demande réalisée par les laboratoires uniquement).