Les observatoires

Le SDM-Génomique, a pour objectif de permettre aux centres, toutes filières confondues, d’avoir un outil de travail adapté aux évolutions de la démarche diagnostique et ainsi faciliter le repérage des patients atteints de maladies rares sans diagnostic, que ce soit pour :

• Optimiser la démarche diagnostique en fonction de la disponibilité des examens; 
• La prescription sur les LBM-FMG AURAGEN et SeqOIA; 
• Ou pour l’inclusion de patients dans des études de recherche permettant l’accès aux nouvelles technologies par exemple.

Le SDM-G est un recueil d’informations génomiques plus détaillé que celui existant dans BaMaRa afin de pouvoir définir plus précisément les examens réalisés ou non chez le patients et ainsi mieux identifier les situations d’errance et d’impasse diagnostic. 

La filière a mis en place un groupe de travail et réalisé la première trame du SDM-G en lien étroit avec la BNDMR, puis celui-ci a été soumis à  l’inter-filières pour relecture et validation. La filière a ensuite participé à son l’évolution visant l’interopérabilité avec les interfaces HYGEN et SPICE, outils de e-prescription des LBM-FMG AURAGEN et SeqOIA. Le SDM-G est disponible depuis juillet 2023. Ce recueil s’accompagne d’un guide de codage, de formations pour les nouveaux utilisateurs pour faciliter la prise en main et viser une homogénéisation et harmonisation du remplissage.

La filière a mis en place un vaste projet de recherche rétrospectif et prospectif divisé en 3 sous-études (Work Package 1, 2 et 3), en collaboration avec les sociétés savantes, visant à identifier les patients candidats à la reprise des investigations. Ce projet vise à  réduire les situations d’impasse diagnostique des patients atteints d’anomalies du développement et apportera des informations pertinentes sur :

• L’apport des nouvelles technologies de génomique et l’avancée des connaissances dans la démarche diagnostique; 
• Les attentes et le vécu des patients vis à vis d’un diagnostic.

Synopsis : 

• WP 1 : Etude rétrospective et prospective sur les situations d’impasse et l’intérêt des nouvelles technologies. L’objectif sera, au sein des centres AnDDI-Rares, de reprendre les dossiers sur 1 semaine tirée au sort de l’année 2012 (avant exome), de repérer les personnes sans diagnostic, d’évaluer leur parcours après cette date, et de leur proposer une réévaluation diagnostique avec accès aux nouvelles technologies. La même démarche initiale sera réalisée sur les dossiers sur la même semaine tirée au sort en 2022 avec accès direct au génome (via PFMG, si indiqué). Cette étude permettra d’analyser les parcours, la demande des familles, et évaluer l’évolution des situations d’errance et d’impasse diagnostique au sein de la filière, avec l’intérêt des nouvelles technologies  (jusqu’à 1000 patients);
• WP 2 : Réévaluation des variations du nombre de copies (CNV) de signification inconnue/incertaine sporadiques (VOUS) de grande taille (de plus de 1 Mb) obtenues depuis le début des analyses en analyse chromosomique par puce à ADN (ACPA) sur le territoire, en partenariat avec le réseau Achro-Puce. L’objectif sera de revoir la classification avec les connaissances actuelles et optimiser le diagnostic, mais aussi pouvoir rechercher une autre cause pour les CNV restant classés en VOUS ou reclassés bénin, par la proposition d’accès aux analyses de génome sur les plateformes PFMG (estimation de l’ordre de 350 patients);
• WP 3 : Sortir de l’errance moléculaire, en partenariat avec l’ANPGM. L’objectif sera de relancer des analyses avec les nouvelles technologies pour des patients présentant un phénotype syndromique clinique typique (ex: Syndrome de Kabuki) mais dont les tests moléculaires effectués sont revenus négatifs (ou 1 seul évènement si récessif), avec une forte suspicion d’anomalie non exonique au sein des gènes d’intérêt (30 patients).

État des lieux initial et méthodologie (2020 – 2022)

En 2020, la filière AnDDI-Rares a réalisé un recensement des pratiques de prescription auprès de ses Centres de Référence (CRMR) et de Compétence (CCMR). En raison d’une activité de prescription structurellement modérée par les généticiens, un total de 42 traitements a été répertorié, se répartissant ainsi :

• 36 % de prescriptions dans le cadre d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) ;
• 38 % de prescriptions hors-AMM ;
• 26 % d’Autorisations Temporaires d’Utilisation (ATU).

Pour encadrer ces pratiques, la filière a constitué un groupe de travail (GT) multidisciplinaire (généticiens, pédiatres, pharmaciens, pédopsychiatres et neuropédiatres). Ce travail, qui a également fait l’objet d’une thèse de pharmacie, s’est concentré sur deux molécules prioritaires : le méthylphénidate et la mélatonine.

Pour chacun de ces traitements, une fiche de bon usage a été rédigée selon une méthodologie rigoureuse inspirée de la Haute Autorité de Santé (HAS) :

1. Recherche bibliographique complète et synthèse des données (indications, posologies, types de prescriptions).
2. Processus de validation par les pairs : une phase de cotation (9 à 15 experts) suivie d’une phase de relecture élargie (30 à 50 experts).
3. Validation finale par le GT et transmission à l’ANSM en 2022 sous forme de signalements pour l’obtention de Cadres de Prescription Compassionnelle (CPC) (ex-ATU/RTU). En réponse, l’ANSM a sollicité la filière pour formaliser des dossiers de demande de CPC complets.

Note : En 2025, une mise à jour de ce recensement a été menée auprès des professionnels de la filière et transmise à la DGOS via le collectif inter-filières GRIOT.

Point sur le GRIOT

Le GRIOT (pour Groupe Interfilière des Observatoires des Traitements) est une instance de coordination nationale essentielle dans le paysage des maladies rares en France.

Créé au cours du 3ème Plan National (PNMR3) et fortement consolidé sous l’actuel 4ème Plan National Maladies Rares (PNMR4), il fédère les Observatoires des Traitements de chacune des 23 Filières de Santé Maladies Rares (FSMR).

Objectifs principaux

• Garantir l’équité d’accès : Veiller à une prise en charge thérapeutique homogène, sécurisée et équitable sur l’ensemble du territoire national.
• Mutualiser les ressources : Partager les expertises opérationnelles et réglementaires entre les 23 filières de santé (partage de modèles d’enquêtes, retours d’expérience sur la mise en place d’accès dérogatoires).
• Structurer la donnée : Coordonner le recueil et l’analyse des données de vie réelle, notamment via le Set de Données Minimum Traitement (SDM-T) sur BaMaRa/BNDMR.

Missions majeures

• Régulation et stratégie du Hors-AMM : Cartographier, harmoniser et encadrer les pratiques de prescription hors Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) courantes dans le domaine des maladies rares (où 95 % des pathologies n’ont pas de traitement curatif propre).
• Interface avec les autorités de santé : Porter la voix unifiée des filières et servir d’interlocuteur privilégié auprès de la DGOS (Mission Maladies Rares), de la DGS, de la HAS, de la CNAM et de l’ANSM.
• Instruction des accès dérogatoires : Identifier et documenter scientifiquement les besoins thérapeutiques non couverts pour appuyer et fluidifier la création ou l’extension d’Autorisations d’Accès Compassionnel (AAC) et de Cadres de Prescription Compassionnelle (CPC) par l’ANSM.
• Veille prospective (Horizon Scanning) : Anticiper l’arrivée des innovations thérapeutiques (telles que les thérapies géniques ou le repositionnement de molécules) afin de préparer en amont leur intégration dans le système de soins et de recherche français et européen.

En résumé, GRIOT transforme les remontées de terrain des cliniciens (par exemple, le besoin d’étendre la prescription de la mélatonine aux adultes ayant un trouble neurodéveloppemental) en dossiers réglementaires solides, scientifiquement étayés par des données de vie réelle, pour obtenir des décisions de remboursement et d’autorisation auprès des instances ministérielles et des agences de sécurité sanitaire.

La filière AnDDI-Rares est structurellement composée en majorité de généticiens, dont l’activité de prescription médicale reste limitée. Dès lors, pour répondre précisément aux exigences de l’ANSM et formaliser les dossiers de demande de CPC pour la mélatonine et le méthylphénidate, AnDDI-Rares s’est naturellement associée à la filière DéfiScience. Cette dernière, directement concernée par la problématique, réunit en effet les cliniciens prescripteurs spécialisés dans le maniement de ces molécules.

Ce rapprochement stratégique a conduit à la création, en 2023, de deux nouveaux groupes de travail (GT) dédiés (un pour chaque traitement). Ces groupes pluridisciplinaires associent l’expertise complémentaire de généticiens, de pharmaciens et de neuropédiatres afin de consolider les données nécessaires aux dossiers réglementaires.

A. Méthylphénidate

• Objectif initial : Sécuriser et régulariser les prescriptions hors-AMM pour pallier les limitations des AMM et des CPC/AAC actuels, qui génèrent une perte de chance pour les patients et des dérives de dispensation (visant à contourner le défaut de prise en charge financière).
• Évaluation des besoins : La filière s’est interrogée sur la nécessité de demander un CPC pour les enfants de moins de 6 ans ou pour les adultes concernés par un TDAH, une Déficience Intellectuelle (DI) ou un Trouble du Spectre de l’Autisme (TSA).
• Conclusion et arbitrage (remonté à la DGS et à l’ANSM) : La prescription chez les moins de 6 ans restant exceptionnelle et complexe, et la couverture des besoins chez l’adulte ayant positivement évolué depuis la création de la fiche traitement, la filière a conclu qu’une demande de CPC n’est plus requise, la majorité des besoins étant désormais couverte.

B. Mélatonine (Slenyto)

Face au refus de l’industriel de mener des essais cliniques ou de développer le Slenyto dans d’autres indications (notamment les troubles du sommeil chez l’adulte avec Trouble du Neurodéveloppement – TND), les filières AnDDI-Rares et DéfiScience se sont associées pour copiloter ce dossier.

• Évolution réglementaire globale :
  • Mars 2021 : Octroi d’un CPC pour le traitement des troubles du rythme veille-sommeil liés aux syndromes de Rett, d’Angelman ou à la sclérose tubéreuse de Bourneville chez l’enfant (2 à 18 ans).
  • Février 2026 : Avis favorable de la HAS pour le remboursement du Slenyto dans deux nouvelles situations en cas d’échec des mesures d’hygiène du sommeil : l’insomnie chez les enfants/adolescents (6-17 ans) atteints de TDAH, et chez les enfants/adolescents (2-18 ans) présentant des troubles neurogénétiques avec sécrétion atypique de mélatonine ou réveils nocturnes.
• Le défi actuel : La transition Enfant-Adulte Une problématique majeure persiste pour les patients majeurs qui étaient traités avec succès durant l’enfance mais qui perdent le bénéfice de la prise en charge à l’âge adulte.
• Perspectives et prochaines étapes : L’ANSM demande d’approfondir le dossier avant toute extension de CPC. La filière a répondu à un appel à projets « Recueil de données en vue d’un signalement de CPC » publié par la BNDMR et doit fournir une analyse critique de l’efficacité et de la sécurité présumées, étayée par des données robustes. Un questionnaire en vie réelle va être déployé afin de recenser la population adulte sous Slenyto, d’analyser les schémas posologiques, la tolérance, l’efficacité (en 1ère ou 2nde intention), la répartition territoriale et les disparités de prise en charge par les caisses d’assurance maladie. Ces données de vie réelle permettront de retourner devant l’ANSM pour défendre un nouveau CPC « Adulte ».

Le groupe de travail de l’Observatoire des Traitements de la filière AnDDI-Rares a activement participé aux réunions de cadrage et aux phases de relecture pour l’élaboration du SDM-Traitement (Set de Données Minimum), en étroite collaboration avec la BNDMR et le collectif inter-filières. Déployé sur l’application BaMaRa depuis juillet 2023, cet outil poursuit deux objectifs majeurs :

• L’exploitation des données en vie réelle pour évaluer l’efficacité et la tolérance des thérapeutiques ;
• Le suivi des prescriptions hors-AMM au sein des filières de santé, permettant de documenter solidement les dossiers de demandes d’Autorisation d’Accès Compassionnel (AAC) et de Cadre de Prescription Compassionnelle (CPC).

Initialement réservé aux seules démarches d’AAC (adossées à un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil de données selon le modèle HAS) et aux CPC portés par les laboratoires, le renseignement du SDM-Traitement s’est progressivement consolidé. Il constitue désormais le socle indispensable pour formaliser les demandes d’extensions ou de création de CPC menées par les filières (comme l’illustre le projet en cours sur le Slenyto chez l’adulte), en transformant la saisie clinique quotidienne en données de vie réelle exploitables par l’ANSM.