Les observatoires

Objectifs du SDM-G 

Le SDM-G a été développé afin de répondre à plusieurs enjeux majeurs :

• Mettre à disposition des centres experts, toutes filières confondues, un outil adapté aux évolutions des parcours diagnostiques en génétique ;
• Harmoniser le recueil des données génomiques à l’échelle nationale ;
• Identifier de manière standardisée les situations d’errance et d’impasse diagnostiques ;
• Améliorer le repérage des patients susceptibles de bénéficier de nouvelles investigations génétiques ou d’un accès à l’innovation diagnostique.

Pour atteindre ces objectifs, le SDM-G propose un recueil d’informations génomiques plus détaillé que celui disponible dans BaMaRa. Il permet ainsi de documenter avec davantage de précision les examens réalisés ou non chez un patient et de caractériser plus finement les situations d’errance ou d’impasse diagnostiques.

Développement et mise en œuvre

La filière a constitué un groupe de travail dédié et élaboré une première version du SDM-G en lien étroit avec la BNDMR. Cette trame initiale a ensuite été soumise à l’inter-filières pour relecture, enrichissement et validation.

Dans un second temps, la filière a contribué à l’évolution de l’outil afin d’assurer son interopérabilité avec les interfaces HYGEN et SPICE, utilisées pour la e-prescription au sein des laboratoires de biologie médicale de génétique moléculaire (LBM-FMG) des plateformes AURAGEN et SeqOIA.

Le SDM-G est disponible depuis juillet 2023. Son déploiement s’est accompagné de la mise à disposition d’un guide de codage ainsi que de sessions de formation destinées aux nouveaux utilisateurs, afin de favoriser une utilisation homogène et harmonisée de l’outil sur l’ensemble du territoire.

Apports du SDM-G

Le SDM-G constitue aujourd’hui un outil structurant qui permet notamment :

• D’optimiser les stratégies diagnostiques en tenant compte des examens déjà réalisés et des ressources disponibles ;
• De faciliter la prescription d’examens via les plateformes AURAGEN et SeqOIA (une interopérabilité de remplissage du SDM-G avec des résultats de séquençage issue des deux plateformes est en cours de mise en place) ;
• D’identifier les patients éligibles à des projets de recherche ou à des études donnant accès à de nouvelles technologies diagnostiques.

Plus largement, le SDM-G représente un levier essentiel pour améliorer le repérage des patients susceptibles de bénéficier de nouvelles investigations génétiques et pour suivre l’évolution des pratiques diagnostiques à l’échelle nationale.

Synopsis du projet WP 1 : Etude de l’évolution entre 2012 et 2022 des situations d’errance et d’impasse diagnostiques dans le contexte de la diffusion des techniques de séquençages haut débit (SHD) au sein de la filière AnDDI-Rares. L’objectif est, au sein des centres AnDDI-Rares, de reprendre les dossiers sur 1 semaine tirée au sort de l’année 2012 (avant exome), de repérer les personnes sans diagnostic, d’évaluer leur parcours après cette date, et de leur proposer une réévaluation diagnostique avec accès aux nouvelles technologies. La même démarche initiale sest réalisée sur les dossiers sur la même semaine tirée au sort en 2022 avec accès direct au génome (via PFMG, si indiqué). Cette étude permett d’analyser les parcours, la demande des familles, et d’évaluer l’évolution des situations d’errance et d’impasse diagnostique au sein de la filière, avec l’intérêt des nouvelles technologies (jusqu’à 1000 patients).

Dans le cadre des activités de soin, le premier volet de l’observatoire du diagnostic a permis d’évaluer l’évolution des situations d’errance et d’impasse diagnostiques entre 2012 et 2022.

Cette analyse, portant sur près de 1 000 patients, a mis en évidence l’impact majeur des nouvelles technologies génétiques dans l’amélioration du rendement diagnostique. L’intégration progressive des approches de séquençage à haut débit, notamment le séquençage du génome, a permis une augmentation significative du taux de diagnostic, avec un rendement pouvant atteindre plus de 30 % dans certaines situations complexes.

Ces résultats confirment l’intérêt de poursuivre les efforts visant à faciliter l’accès aux examens génétiques les plus performants.

Pour en savoir plus sur ce projet : lien article quand disponible

Ce projet a été coordonné au niveau national par Laurence Faivre (Dijon), Estelle Colin (Angers) et les analyses réalisées par Julien Maraval. La très grande majorité des centres de la filière ont participé à ce projet national dont les centres des territoires ultra-marins.

Synopsis du projet WP 2 : Réévaluation des variations du nombre de copies (CNV) de signification incertaine sporadiques (VSI) de grande taille (de plus de 1 Mb) obtenues depuis le début des analyses en analyse chromosomique par puce à ADN (ACPA) sur le territoire, en partenariat avec le réseau Achro-Puce et l’ANPGM. L’objectif est de revoir la classification avec les connaissances actuelles et optimiser le diagnostic, mais aussi pouvoir rechercher une autre cause pour les CNV restant classés en VSI ou reclassés bénin, par la proposition d’accès aux analyses de génome sur les plateformes PFMG (estimation de l’ordre de 350 patients).

L’amélioration continue des connaissances en génétique conduit régulièrement à l’identification de nouveaux gènes responsables de maladies rares et de nouveaux mécanismes pathologiques.

Dans ce contexte, et dans le cadre des activités de soin, le deuxième volet de l’observatoire du diagnostic (WP2) vise, à réévaluer, pour les patients porteurs d’anomalies du développement et/ou des troubles du neurodéveloppement (TND), les variations génétiques de signification inconnue (CNV), de novo et de grande taille (<1MB) identifiées par Analyse chromosomique sur puce à ADN (ACPA). Cette démarche permet de transformer certaines situations auparavant considérées comme non résolues en véritables diagnostics de précision, avec un impact direct sur le suivi médical et l’accompagnement des patients. Ce projet est en cours de finalisation et repose sur plus de 200 patients.

Ce projet est coordonné au niveau national par Damien Sanlaville (Lyon), Martine Doco (Nantes).

Synopsis du projet WP 3 : Sortir de l’errance moléculaire, en partenariat avec l’ANPGM. L’objectif sera de relancer des analyses avec les nouvelles technologies pour des patients présentant un phénotype syndromique clinique typique (ex: Syndrome de Kabuki) mais dont les tests moléculaires effectués sont revenus négatifs (ou 1 seul évènement si récessif), avec une forte suspicion d’anomalie non exonique au sein des gènes d’intérêt (30 patients).

Pour les patients présentant une pathologie d’anomalies du développement reconnaissables et pouvant conduire à un diagnostic clinique mais dont les analyses moléculaires de référence se sont révélées négatives, la filière a mis en place un projet de recherche innovants reposant sur des analyses génomiques et transcriptomiques approfondies.

Ces approches permettent d’explorer de nouvelles pistes diagnostiques (nouveaux gènes) et de mieux comprendre les mécanismes biologiques à l’origine de ces maladies. Ce projet de recherche est toujours en cours et incluera 30 patients. A ce jour il reste moins de 10 places encore à pouvoir.

Ce projet est coordonné au niveau national par David Genevieve (Montpellier), Nicolas Chatron (Lyon) et Amélie Piton (Strasbourg).

Le projet « GENET’ALL – Étude en vie réelle d’une stratégie mobile d’évaluation génétique et multidimensionnelle en ESSMS» s’inscrit comme un projet de parcours de soins innovant et pilote, reposant sur une approche intégrée, multidisciplinaire et “aller vers”, visant à améliorer l’accès au diagnostic, la coordination des acteurs et la qualité de l’accompagnement des patients pris en charge dans les ESSM et n’ayant peu ou pas accès consultation de génétique clinique à visée diagnostique.

Le projet est en cours de mise en place avec les premières consultations ayant été réalisées en mai 2026.  Il va permettre de décrire, en conditions de vie réelle, la mise en œuvre, la faisabilité et les retombées organisationnelles d’une approche mobile d’évaluation génétique et multidimensionnelle au sein des ESSMS, chez des patients présentant des limitations d’accès aux consultations spécialisées.

Ce projet s’adresse aux adolescents et adultes présentant un trouble du neurodéveloppement, notamment un trouble du développement intellectuel, qui rencontrent souvent des difficultés d’accès aux consultations spécialisées et permettant de:

• Faciliter l’accès au diagnostic génétique de précision ;
• Réduire les situations d’errance diagnostique ;
• Renforcer la coordination entre les acteurs sanitaires et médico-sociaux ;
• Identifier les besoins de soins spécialisés ;
• Repérer précocement les fragilités liées à l’avancée en âge ;
• Améliorer les parcours de soins et la qualité de vie des personnes accompagnées.

Cette démarche « aller vers » s’inscrit pleinement dans les objectifs du PNMR4 et illustre la volonté de la filière de rapprocher l’expertise des patients les plus vulnérables.

6 centres de référence maladies rares (CRMR) de la filière AnDDI-Rares se sont portés volontaires (Dijon, Lille, GénopSpy-Lyon, Montpellier, Paris – site Robert Debré et Rennes). D’autres centres sont susceptibles de rejoindre le projet au cours du temps, notamment des centres experts de la filière DéfiScience.

État des lieux initial et méthodologie (2020 – 2022)

En 2020, la filière AnDDI-Rares a réalisé un recensement des pratiques de prescription auprès de ses Centres de Référence (CRMR) et de Compétence (CCMR). En raison d’une activité de prescription structurellement modérée par les généticiens, un total de 42 traitements a été répertorié, se répartissant ainsi :

• 36 % de prescriptions dans le cadre d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) ;
• 38 % de prescriptions hors-AMM ;
• 26 % d’Autorisations Temporaires d’Utilisation (ATU).

Pour encadrer ces pratiques, la filière a constitué un groupe de travail (GT) multidisciplinaire (généticiens, pédiatres, pharmaciens, pédopsychiatres et neuropédiatres). Ce travail, qui a également fait l’objet d’une thèse de pharmacie, s’est concentré sur deux molécules prioritaires : le méthylphénidate et la mélatonine.

Pour chacun de ces traitements, une fiche de bon usage a été rédigée selon une méthodologie rigoureuse inspirée de la Haute Autorité de Santé (HAS) :

1. Recherche bibliographique complète et synthèse des données (indications, posologies, types de prescriptions).
2. Processus de validation par les pairs : une phase de cotation (9 à 15 experts) suivie d’une phase de relecture élargie (30 à 50 experts).
3. Validation finale par le GT et transmission à l’ANSM en 2022 sous forme de signalements pour l’obtention de Cadres de Prescription Compassionnelle (CPC) (ex-ATU/RTU). En réponse, l’ANSM a sollicité la filière pour formaliser des dossiers de demande de CPC complets.

Note : En 2025, une mise à jour de ce recensement a été menée auprès des professionnels de la filière et transmise à la DGOS via le collectif inter-filières GRIOT.

Point sur le GRIOT

Le GRIOT (pour Groupe Interfilière des Observatoires des Traitements) est une instance de coordination nationale essentielle dans le paysage des maladies rares en France.

Créé au cours du 3ème Plan National (PNMR3) et fortement consolidé sous l’actuel 4ème Plan National Maladies Rares (PNMR4), il fédère les Observatoires des Traitements de chacune des 23 Filières de Santé Maladies Rares (FSMR).

Objectifs principaux

• Garantir l’équité d’accès : Veiller à une prise en charge thérapeutique homogène, sécurisée et équitable sur l’ensemble du territoire national.
• Mutualiser les ressources : Partager les expertises opérationnelles et réglementaires entre les 23 filières de santé (partage de modèles d’enquêtes, retours d’expérience sur la mise en place d’accès dérogatoires).
• Structurer la donnée : Coordonner le recueil et l’analyse des données de vie réelle, notamment via le Set de Données Minimum Traitement (SDM-T) sur BaMaRa/BNDMR.

Missions majeures

• Régulation et stratégie du Hors-AMM : Cartographier, harmoniser et encadrer les pratiques de prescription hors Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) courantes dans le domaine des maladies rares (où 95 % des pathologies n’ont pas de traitement curatif propre).
• Interface avec les autorités de santé : Porter la voix unifiée des filières et servir d’interlocuteur privilégié auprès de la DGOS (Mission Maladies Rares), de la DGS, de la HAS, de la CNAM et de l’ANSM.
• Instruction des accès dérogatoires : Identifier et documenter scientifiquement les besoins thérapeutiques non couverts pour appuyer et fluidifier la création ou l’extension d’Autorisations d’Accès Compassionnel (AAC) et de Cadres de Prescription Compassionnelle (CPC) par l’ANSM.
• Veille prospective (Horizon Scanning) : Anticiper l’arrivée des innovations thérapeutiques (telles que les thérapies géniques ou le repositionnement de molécules) afin de préparer en amont leur intégration dans le système de soins et de recherche français et européen.

En résumé, GRIOT transforme les remontées de terrain des cliniciens (par exemple, le besoin d’étendre la prescription de la mélatonine aux adultes ayant un trouble neurodéveloppemental) en dossiers réglementaires solides, scientifiquement étayés par des données de vie réelle, pour obtenir des décisions de remboursement et d’autorisation auprès des instances ministérielles et des agences de sécurité sanitaire.

La filière AnDDI-Rares est structurellement composée en majorité de généticiens, dont l’activité de prescription médicale reste limitée. Dès lors, pour répondre précisément aux exigences de l’ANSM et formaliser les dossiers de demande de CPC pour la mélatonine et le méthylphénidate, AnDDI-Rares s’est naturellement associée à la filière DéfiScience. Cette dernière, directement concernée par la problématique, réunit en effet les cliniciens prescripteurs spécialisés dans le maniement de ces molécules.

Ce rapprochement stratégique a conduit à la création, en 2023, de deux nouveaux groupes de travail (GT) dédiés (un pour chaque traitement). Ces groupes pluridisciplinaires associent l’expertise complémentaire de généticiens, de pharmaciens et de neuropédiatres afin de consolider les données nécessaires aux dossiers réglementaires.

A. Méthylphénidate

• Objectif initial : Sécuriser et régulariser les prescriptions hors-AMM pour pallier les limitations des AMM et des CPC/AAC actuels, qui génèrent une perte de chance pour les patients et des dérives de dispensation (visant à contourner le défaut de prise en charge financière).
• Évaluation des besoins : La filière s’est interrogée sur la nécessité de demander un CPC pour les enfants de moins de 6 ans ou pour les adultes concernés par un TDAH, une Déficience Intellectuelle (DI) ou un Trouble du Spectre de l’Autisme (TSA).
• Conclusion et arbitrage (remonté à la DGS et à l’ANSM) : La prescription chez les moins de 6 ans restant exceptionnelle et complexe, et la couverture des besoins chez l’adulte ayant positivement évolué depuis la création de la fiche traitement, la filière a conclu qu’une demande de CPC n’est plus requise, la majorité des besoins étant désormais couverte.

B. Mélatonine (Slenyto)

Face au refus de l’industriel de mener des essais cliniques ou de développer le Slenyto dans d’autres indications (notamment les troubles du sommeil chez l’adulte avec Trouble du Neurodéveloppement – TND), les filières AnDDI-Rares et DéfiScience se sont associées pour copiloter ce dossier.

• Évolution réglementaire globale :
  • Mars 2021 : Octroi d’un CPC pour le traitement des troubles du rythme veille-sommeil liés aux syndromes de Rett, d’Angelman ou à la sclérose tubéreuse de Bourneville chez l’enfant (2 à 18 ans).
  • Février 2026 : Avis favorable de la HAS pour le remboursement du Slenyto dans deux nouvelles situations en cas d’échec des mesures d’hygiène du sommeil : l’insomnie chez les enfants/adolescents (6-17 ans) atteints de TDAH, et chez les enfants/adolescents (2-18 ans) présentant des troubles neurogénétiques avec sécrétion atypique de mélatonine ou réveils nocturnes.
• Le défi actuel : La transition Enfant-Adulte Une problématique majeure persiste pour les patients majeurs qui étaient traités avec succès durant l’enfance mais qui perdent le bénéfice de la prise en charge à l’âge adulte.
• Perspectives et prochaines étapes : L’ANSM demande d’approfondir le dossier avant toute extension de CPC. La filière a répondu à un appel à projets « Recueil de données en vue d’un signalement de CPC » publié par la BNDMR et doit fournir une analyse critique de l’efficacité et de la sécurité présumées, étayée par des données robustes. Un questionnaire en vie réelle va être déployé afin de recenser la population adulte sous Slenyto, d’analyser les schémas posologiques, la tolérance, l’efficacité (en 1ère ou 2nde intention), la répartition territoriale et les disparités de prise en charge par les caisses d’assurance maladie. Ces données de vie réelle permettront de retourner devant l’ANSM pour défendre un nouveau CPC « Adulte ».

Le groupe de travail de l’Observatoire des Traitements de la filière AnDDI-Rares a activement participé aux réunions de cadrage et aux phases de relecture pour l’élaboration du SDM-Traitement (Set de Données Minimum), en étroite collaboration avec la BNDMR et le collectif inter-filières. Déployé sur l’application BaMaRa depuis juillet 2023, cet outil poursuit deux objectifs majeurs :

• L’exploitation des données en vie réelle pour évaluer l’efficacité et la tolérance des thérapeutiques ;
• Le suivi des prescriptions hors-AMM au sein des filières de santé, permettant de documenter solidement les dossiers de demandes d’Autorisation d’Accès Compassionnel (AAC) et de Cadre de Prescription Compassionnelle (CPC).

Initialement réservé aux seules démarches d’AAC (adossées à un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil de données selon le modèle HAS) et aux CPC portés par les laboratoires, le renseignement du SDM-Traitement s’est progressivement consolidé. Il constitue désormais le socle indispensable pour formaliser les demandes d’extensions ou de création de CPC menées par les filières (comme l’illustre le projet en cours sur le Slenyto chez l’adulte), en transformant la saisie clinique quotidienne en données de vie réelle exploitables par l’ANSM.